项目描述:
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤,其5年生存率<50%,严重威胁妇女身心健康。75%的卵巢癌患者直到Ⅲ-IV期被诊断时,已伴有广泛盆腹腔转移。研究表明,只有肿瘤负荷相对较小的少数卵巢癌患者才能达到肿瘤细胞减灭术后无残留病灶从而延长生存期,且化疗多药耐药已经成为卵巢癌治疗的主要障碍。
硼中子俘获疗法(BNCT)是一种新型的三元肿瘤靶向放射疗法,旨在提高传统治疗困难的肿瘤治疗率。BNCT已被用于脑胶质瘤、黑色素瘤、间皮瘤等多种疾病的实验性治疗。BNCT治疗精度能达到微米甚至细胞尺寸,其反应释放粒子生物学破坏性更强,能引起细胞DNA的不可逆损伤,从而使耐药性大大降低,更加有效地抑制肿瘤复发。且东莞(中国散裂中子源)硼中子俘获治疗中心将于2022年12月底在南方医科大学附属东莞医院建成,并计划于2023年3月开展临床实验。BNCT作为有望治疗卵巢癌的可行临床手段,其与卵巢癌相关的体内体外疗效尚未见研究报道。因此,本课题利用BPA硼药,通过医院中子照射装置对卵巢癌细胞系及卵巢癌腹腔荷瘤小鼠模型进行BNCT治疗,进一步对其体内生存疗效及肿瘤细胞损伤机制进行评估与探索,为卵巢癌治疗寻求新的思路和方法。
本项目开展主要内容,首先拟从体外水平,探讨BPA的人卵巢癌细胞摄取与细胞毒性检测以及BNCT中BPA对卵巢癌细胞凋亡、ROS、DNA损伤、PI3K/Akt/mTOR信号通路的影响,从体外评估卵巢癌BNCT中治疗机制。再拟通过构建人卵巢癌细胞裸鼠腹腔成瘤动物模型,并通过对肿瘤状态、存活时间、肿瘤细胞凋亡水平等检测分析来初步探讨BNCT在卵巢癌中的体内疗效以及相关损伤机制。
1)明确卵巢癌中BPA的细胞摄取、细胞毒性以及体内药代动力学特性与分布,证实BPA硼药是否符合卵巢癌BNCT中作为硼递送剂的基本要求;
2)探究BNCT中卵巢癌细胞的细胞周期阻滞及凋亡、ROS产生、DNA损伤、PI3K/AKT/mTOR通路情况,验证BNCT在卵巢癌中的体外疗效;
3)建立卵巢癌腹腔荷瘤小鼠模型,监测BNCT后卵巢癌荷瘤小鼠的肿瘤变化以及生存疗效,评估BNCT在卵巢癌中的体内疗效为本课题拟解决的核心关键问题;
4)阐明BNCT在卵巢癌腹腔荷瘤小鼠中的肿瘤细胞损伤机制,进一步证实BNCT作为卵巢癌新疗法的临床潜在应用价值。